AKTUALNOŚCI

UWAGA ZMIANA ADRESU PRWWR

Uprzejmie informujemy, że nastąpiła zmiana danych adresowych PRWWR. Aktualny adres: Polski Rejestr Wrodzonych Wad Rozwojowych ul. Rokietnicka 8 60-806 Poznań

Rozporządzenie Ministra Zdrowia

Dnia 5 grudnia 2014 r. weszło w życie Rozporządzenie Ministra Zdrowia w sprawie PRWWR.Na podstawie tego rozporządzenia istnieje obowiązek zgłaszania wrodzonych wad rozwojowych do PRWWR.
NEWSLETTER

  
Zapisz się na newsletter
wpisz e-mail i kliknij ok

Wrodzone wady rozwojowe informacje ogólne


Wrodzone wady rozwojowe występują u 2-4% noworodków, będąc zasadniczą (pierwsze lub drugie miejsce) przyczyną zgonów niemowląt. Są one zarazem najczęstszą przyczyną niepełnosprawności fizycznej u dzieci i nierzadko współistnieją z niepełnosprawnością intelektulaną (32-56% dzieci z niepełnosprawnością intelektulaną ma wady rozwojowe). Urodzenie dziecka z poważną wadą rozwojową/zespołem wad często dramatycznie zaburza funkcjonowanie rodziny, tym bardziej, że osoby z poważnymi wadami rozwojowymi wymagają wieloletniej, wielokierunkowej i kosztownej opieki medycznej, a wiele zespołów wad należy do tak zwanych "rzadkich chorób", które stanowią szczególny problem.
Termin wrodzona wada rozwojowa obejmuje powstającą w okresie życia wewnątrzmacicznego i obecną przy urodzeniu, wewnętrzną lub zewnętrzną nieprawidłowość morfologiczną. Przy czym warto zaznaczyć, że termin ten stosowany jest niezlaeżnie od etiologii wady, jej patogenzy, jak również momentu rozpoznania. Dotyczy więc to także nieprawidłowości morfologicznych obecnych przy urodzeniu, nawet jeśli w tym okresie nie są one wykrywalne.
Nauką zajmującą się wrodzonymi wadami rozwojowymi jest dysmorfologia. Lekarz dysmorfolog analizuje wady wystepujące u dziecka oraz ocenia dziecko pod kątem tzw. "cech dysmorfii", czyli nieprawidłowości wyglądu, które mogą naprowadzić na rozpoznanie określonego zespołu wad.
W etiologii wrodzonych wad rozwojowych wyróżnia się następujące czynniki:

  • czynniki genetyczne - aberracje chromosomowe (zespół Downa, zespół Edwardsa), mutacje pojedynczych genów (achondroplazja), uwarunkowania wielogenowe (trudne do jednoznacznego zróżnicowania z wadami o etiologii wieloczynnikowej)
  • czynniki środowiskowe (teratogeny) - biologiczne (np. wirusy), fizyczne (np. promieniowanie jonizujące), chemiczne (np. alkohol, niektóre leki)
  • czynniki mieszane (genetyczno-środowiskowe)

Etiologia 60% poważnych wad rozwojowych pozostaje nieznana. W powstaniu 85% wrodzonych wad rozwojowych o poznanej etiologii czynniki genetyczne odgrywają istotną rolę.

Genetycznie uwarunkowane wrodzone wady rozwojowe- podział wg rodzaju uszkodzenia materiału genetycznego.

Rodzaj uszkodzenia materiału genetycznego decyduje o zakwalifikowaniu wady rozwojowej genetycznie uwarunkowanej do jednej z następujących grup:

- wady rozwojowe spowodowane aberracjami chromosowymi
- wady rozwojowe spowodowane mutacją pojedynczego genu
- wady rozwojowe uwarunkowane wieloczynnikowo

Duże ilości zmiany materiału genetycznego to delecje, duplikacje, translokacje, inwersje itp. tak rozległych odcinków DNA, że mutacje są widoczne w mikroskopie świetlnym- mówimy wówczas o aberracjach chromosomowych. W niektórych przypadkach zmiany są stosunkowo małe, widoczne tylko przy zastosowaniu analizy chromosomów prometafazowych, w innych duże ilościowo zmiany materiału genetycznego są dobrze widoczne podczas analizy chromosomów metafazowych.
Inne zmiany materiału genetycznego leżące u podłoża wad genetycznie uwarunkowanych nie są widoczne w mikroskopie świetlnym i są dostępne badaniu jedynie metodami biologii molekularnej. Mogą to być m. in.: delecje jednego nukleotydu lub zmiana jednego nukleotydu na inny, delecja trójki nukleotydów, delecja części genu, delecja całego genu, delecje materiału genetycznego obejmujące więcej niż pojedynczy gen. Z chwilą, gdy zmiany materiału genetycznego nie są dostrzegalne w mikroskopie świetlnym, nie są one już klasyfikowane jako aberracje chromosomowe, lecz mutacje genowe- gdy mutacja dotyczy pojedynczego genu oraz tzw. zespoły ciągu genów, gdy mutacją objętych jest szereg sąsiadujących ze sobą genów.
Z powyższego wynika, że pomiędzy aberracjami chromosowymi a mutacjami genowymi istnieje ciągłość zmian ilościowych w materiale genetycznym. Zwykle na podstawie cech klinicznych (fenotypu) możliwe jest zorientowanie się jakiego rodzaju zmian materiału genetycznego można się w danym przypadku spodziewać- wnikliwa ocena kliniczna stanowi zatem podstawę decyzji o rodzaju badań genetycznych.
W przypadku wad uwarunkowanych wieloczynnikowo wiele genów stwarza predyspozycję genetyczną do wystąpienia wady, jednak do powstania wady dochodzi ostatecznie dopiero pod wpływem czynników środowiskowych, w większości wad uwarunkowanych wieloczynnikowo do tej poro słabo poznanych. W przypadku niektórych wad uwarunkowanych wieloczynnikowo nastąpił ostatnio pewien postęp w identyfikacji zarówno czynników genetycznych jak i środowiskowych, prowadzących do powstania wady rozwojowej.

Aberracje chromosomowe jako przyczyna wrodzonych wad rozwojowych

Aberracje chromosomowe występują u 0,6-1% żywych urodzeń. Około 6,5% wad wrodzonych u dzieci żywo urodzonych jest spowodowanych aberracjami chromosowymi.
Nasuwa się pytanie, kiedy należy podejrzewać, że wada rozwojowa została spowodowana aberracją chromosomową?
Jak wspomniano, w obszarze odpowiadającym pojedynczemu prążkowi na chromosomach metafazowych jest zlokalizowanych ok. 5-10 mln par zasad. Ponieważ wielkość pojedynczego genu wynosi od 1000 par zasad do ponad 2 mln par zasad, zatem każdy prążek chromosomowy zawiera od kilku do nawet setek genów. Oznacza to, że widoczna pod mikroskopem zmiana materiału genetycznego o typie delecji czy duplikacji choćby jednego prążka chromosomu metafazowego, pociąga za sobą automatycznie nadmiar lub ubytek wielu genów, stąd skutki niezrównoważonego kariotypu są prawie zawsze bardzo poważne, jeśli aberracja dotyczy chromosomów autosomalnych.
Osoby z kariotypem niezrównoważonym, gdy aberracje dotyczą autosomów, mają pewien określony fenotyp-upośledzenie umysłowe, charakterystyczną dysmorfię twarzy, dysplastyczne małżowiny uszne i dłonie, mnogie wady rozwojowe. W przypadku stwierdzenia u pacjenta wymienionych cech genotypowych, nieodzowne jest badanie kariotypu. Badanie to jest konieczne zarówno wtedy, gdy fenotyp pacjenta sugeruje znany zespół spowodowany aberracją chromosomową jak również gdy fenotyp wskazuje na wystąpienie bliżej nieokreślonej aberracji chromosomowej. Nie należy natomiast spodziewać się występowania aberracji chromosomowej u osób z wadą rozwojową jednego narządu, przy braku ww. innych cech fenotypowych.
Zdarza się niekiedy, że fenotyp pacjenta sugeruje występowanie aberracji chromosomowej, jednak aberracji tej nie można wykazać stosując standardową hodowlę limfocytów krwi obwodowej. Należy wówczas przeprowadzić analizę chromosomów prometafazowych oraz badanie kariotypu na podstawie hodowli fibroblastów skóry. Jest znane zjawisko, że kariotyp określony na podstawie hodowli limfocytów może być prawidłowy, a na podstawie hodowli fibroblastów stwierdza się mozaikowatość chromosomową z wysokim udziałem linii komórkowej o nieprawidłowym kariotypie.
W przypadku gdy na podstawie analizy chromosomów metafazowych nie można wykazać aberracji chromosomowej, a fenotyp wskazuje na istnienie aberracji, należy badanie powtórzyć z zastosowaniem analizy chromosomów prometafazowych. Chromosomy prometafazowe , uzyskiwane z wcześniejszego stadium podziału mitotycznego, kiedy kondensacja chromosomów nie została jeszcze ukończona, ukazują znacznie więcej szczegółów przez to, że uwidocznione zostają subprążki. Analizę chromosomów prometafazowych  przeprowadzamy także niekiedy w przypadku, gdy chcemy dokładnie określić punkty pęknięć chromosomów przy wykryciu aberracji na drodze analizy chromosomów metafazowych.
Istnieją konkretne zespoły, o których wiadomo, że są spowodowane aberracjami wykrywalnymi jedynie na drodze analizy chromosomów prometafazowych. Są to zespoły mikrodelecji- należą do nich m. in. niektóre przypadki siatkówczaka oraz aniridii i współistniejącego z nią guza Wilma, zespół Pradera-Williego czy zespół Langer-Giedion. U części chorych z zespołami mikrodelecji zmiana materiału genetycznego jest tak mała, że nie daje się zaobserwować pod mikroskopem i można ją wykazać jedynie metodami biologii molekularnej, analizując DNA chorych.
W ostatnich latach metody klasycznej cytogenetyki uzupełniono, z powodzeniem o metody biologii molekularnej, wprowadzając do diagnostyki aberracji chromosomowych metodę fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). Ta czuła i elegancka metoda pozwala na rozpoznawanie aberracji chromosomowych niemożliwych do wykrycia przy pomocy technik klasycznej cytogenetyki, stąd jej stosowanie stale rośnie. W niektórych sytuacjach do diagnostyki aberracji chromosomowych wykorzystywane są także jeszcze inne metody biologii molekularnej.

Wady rozwojowe uwarunkowane jednogenowo

Obecnie znanych jest ok. 5000 chorób uwarunkowanych jednogenowo- wśród nich znaczną część stanowią te, które są związane z występowaniem wad morfologicznych. Kompendium McKusicka, w którym są zebrane wszystkie choroby uwarunkowane jednogenowo, wymienia 721 wad izolowanych oraz 1040 zespołów wad uwarunkowanych jednogenowo. Spośród wad rozwojowych o określonej etiologii, 7,5% jest uwarunkowanych jednogenowo.
W zależności od sposobu dziedziczenia, choroby uwarunkowane jednogenowo, w tym uwarunkowane jednogenowo wady wrodzone, można podzielić na autosomalne dominujące, autosomalne recesywne oraz sprzężone z chromosomem X.
Informację o sposobie dziedziczenia uzyskuje się na podstawie analizy rodowodu pacjenta. Dla wymienionych w kompendium McKusicka zespołów wad oraz wad izolowanych ustalono sposób dziedziczenia i wówczas rozpoznanie danego zespołu wad wrodzonych pozwala na określenie sposobu dziedziczenia nawet jeśli zespół ten wystąpił w danej rodzinie po raz pierwszy .

Wady uwarunkowane wieloczynnikowo

Około 50% wrodzonych wad rozwojowych o określonej etiologii jest uwarunkowanych wieloczynnikowo. W tym przypadku mamy do czynienia z interakcją wielu par genów, zlokalizowanych w różnych loci i powodujących predyspozycję do wystąpienia wady. Dla ostatecznego powstania wady jest jednak istotny wpływ także czynników środowiskowych i dopiero współdziałanie czynników genetycznych i środowiskowych powoduje wystąpienie wady.
Diagnostyka oparta na badaniu materiału genetycznego jest w przypadku tej grupy wad wrodzonych najtrudniejsza. Natomiast na udział czynników genetycznych w etiologii danej wady wskazują badania bliźniąt. Bliźnięta monozygotyczne mają ten sam genotyp, podczas gdy dizygotyczne mają średnio ½ genów wspólnych. Jeśli czynniki genetyczne odgrywają istotną rolę w etiologii wady, obserwuje się większą zgodność w  występowaniu wady u par bliźniąt monozygotycznych niż u dizygotycznych.

Należy zdawać sobie sprawę, że rodzina ryzyka genetycznego bardzo rzadko samorzutnie zwróci się do lekarz genetyka, ponieważ zazwyczaj nie będzie zdawać sobie sprawy, że wada rozwojowa u dziecka mogła mieć podłoże genetyczne. Świadomość udziału czynników genetycznych w etiologii zdecydowanej większości wrodzonych wad rozwojowych jest niezmiernie istotna dla lekarzy pierwszego kontaktu i tych lekarzy specjalistów, którzy mają kontakt z rodzinami, w których urodziło się dziecko z wadą rozwojową. Od nich przede wszystkim zależy, czy rodzina uzyska fachową poradę genetyczną, na podstawie której będzie zdolna podejmować racjonalne decyzje.