„Charakterystyka molekularna i cytogenetyczna zespołu Cornelii de Lange”. 

Główny wykonawca projektu, Opiekun medyczny Stowarzyszenia CdLS – Polska
Prof. dr hab. n. med.  Jolanta Wierzba

Kierownik projektu, Zakład Biologii i Genetyki Akademii Medycznej w Gdańsku
Prof. dr hab. n. med. Janusz Limon
 

Opis zespołu Cornelii de Lange

Zespół Cornelii de Lange (CdLS; OMIM 122470) jest rzadką chorobą genetyczną charakteryzującą się m. in.: dysmorfią twarzy, nadmiernym owłosieniem, mikrosomią, opóźnieniem rozwoju psychomotorycznego, wadami kończyn, narządu wzroku, przewodu pokarmowego, układu moczo-płciowego, serca oraz upośledzeniem słuchu. Szczegółowa analiza wariantów fenotypowych pozwoliła na wyodrębnienie postaci klasycznej oraz postaci łagodnej „mild” zespołu. Częstość występowania CdLS ocenia się na 1:10000 do 1:30000. Od roku 2001 w Polsce odnotowano 105 chorych, u których wysunięto podejrzenie CdLS. Wydaje się jednak że, podobnie jak w innych krajach,  łagodne przypadki choroby stwarzają znaczne trudności diagnostyczne i często rozpoznanie nie jest stawiane.

Wykryto, że mutacje w obrębie genu NIPBL (5p13.1) są jedną z przyczyn powstawania CdLS. Mutacje tego genu znajdowane są jednak jedynie u 27-56% pacjentów, u których postawiono rozpoznanie kliniczne zespołu. W ostatnich dwóch latach wykryto kolejne geny SMC1 oraz SMC3 (Xp11.2), których mutacje odpowiadają również za powstawanie zespołu Cornelii de Lange. Opisy kliniczne tych przypadków wskazują na ich związek z łagodniejszymi postaciami zespołu. Należy również uwzględniać fakt, że fenotyp typowy dla CdLS jest obserwowany także w przypadku niektórych aberracji chromosomowych.

Od 2001 roku zarejestrowane jest Stowarzyszenie CdLS - Polska (Cornelia de Lange - Polska), które aktywnie współuczestniczy w poszukiwaniu chorych z zespołem Cornelii de Lange na terenie całej Polski. Do tej pory odbyło się siedem zjazdów Stowarzyszenia, w których łącznie uczestniczyło około 70 rodzin chorych, u których wysunięto podejrzenie zespołu. Od 2002 w Akademii Medycznej w Gdańsku powstał multidyscyplinarny zespół badawczo-terapeutyczny, którego celem jest diagnostyka genetyczna oraz kliniczna zespołu, jak również wypracowanie skutecznego modelu postępowania terapeutycznego. Jak dotąd, objęliśmy diagnostyką 50 chorych z rozpoznaniem CdLS, co sprawia, że nasz zespół dysponuje znacznym doświadczeniem klinicznym. Zespół od kilku lat uczestniczy także w pracach międzynarodowych grup badawczych zajmujących się etiologią i charakterystyką kliniczną choroby. Jak dotąd, wśród 28 przebadanych polskich pacjentów, u 13 (46%) stwierdzono obecność  mutacji w genie NIPBL i wszystkie miały charakter mutacji de novo. Spośród 13, aż w 11 (84%) przypadkach wykryto nieopisywane dotąd mutacje. Obecnie istnieje możliwość diagnostyki molekularnej oraz cytogenetycznej zespołu w ramach przyznanego programu badawczego.

Zgłoszenie pacjenta za pośrednictwem PRWWR skutkować będzie zaproszeniem do współpracy z możliwością przeprowadzenia w Akademii Medycznej w Gdańsku pełnej diagnostyki genetycznej oraz klinicznej, jak również dalszym monitorowaniem działań terapeutycznych. Zależy nam szczególnie na zgłaszaniu  pacjentów z łagodną postacią zespołu.         

Cechy kliniczne zepołu Cornelii de Lange

Postać klasyczna:

• mikrosomia z mikrocefalią, w okresie późniejszym - proporcjonalny niedobór wzrostu i masy ciała
• nadmierne owłosienie
• charakterystyczny wygląd twarzy: spłaszczone czoło, wydatne łuki brwiowe, gęste brwi z synophrys, długie, często podwójne rzęsy, krótki nos z wydatnym koniuszkiem, cienkie, skierowane ku dołowi wargi, rozszczep podniebienia  małożuchwie, krótka szyja
• wnętrostwo (u niemal wszystkich chłopców)
• wady kończyn, zwłaszcza górnych: od aplazji i hipoplazji kości ramienia i przedramienia, poprzez ubytki i skrócenie kości śródręcza oraz paliczków, po przykurcze w stawach łokciowych
• wady serca, nerek, narządu wzroku
• niedosłuch
• u ponad 80% chorych objawy refluksu żołądkowo- przełykowego!
• znacznego stopnia opóźnienie rozwoju psychomotorycznego przebiegające z zaburzeniami bądź brakiem rozwoju mowy. 
• zaburzenia zachowania - nadpobudliwość, autoagresja, tendencja do zachowań autystycznych

Postać łagodna:

• często prawidłowa masa urodzeniowa i nieznacznie zmniejszony obwód głowy, niedobór wzrostu mniej widoczny niż w postaci klasycznej
• cechy dysmorfii twarzy słabiej zaznaczone, ale nadal obecne gęste brwi z wydatnymi łukami brwiowymi, nos z wydatnym koniuszkiem i małożuchwie
• wady kostne rzadziej, tendencja do przykurczy w stawach łokciowych powszechna
• wady narządowe-rzadko
• zaburzenia odżywiania, słaby przyrost masy ciała
• umiarkowane opóźnienie rozwoju psychomotorycznego z zaburzeniami mowy,  zaburzenia zachowania mniej nasilone

Fotografie polskich dzieci z zespołem Cornelii de Lange dostępne są pod adresem internetowym Stowarzyszenia CdLS - Polska (www.paluki.pl/cdls)

Zadania PRWWR oraz Zakładu Biologii i Genetyki UMG

W ramach projektu zgłaszane były do Polskiego Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych podejrzenia zespołu Cornelii de Lange u dzieci w wieku 0-18 lat. Uzyskane dane pozwoliły na weryfikację kliniczną oraz stanowiły podstawę rozpoczęcia szczegółowej diagnostyki molekularnej i klinicznej. 

Diagnostyka poleła na poszukiwaniu mutacji w genach: NIPBL, SMC1 oraz SMC3, odpowiedzialnych za powstawanie zespołu. Diagnostyka kliniczna obejmowała konsultacje: pediatryczną, kardiologiczną, gastroenterologiczną, otolaryngologiczną, neurologiczną, okulistyczną, konsultacje rehabilitacyjne i  psychologiczne, a w wybranych przypadkach, konsultacje endokrynologiczne, ginekologiczne i ortopedyczne.